▣ 효율적인 암면역을 유도하는 새로운 면역치료에의 응용 기대

◇ 포인트 ◇
- 新 Macrophage는 암의 사세포(死細胞)를 효율적으로포착
- 먹은 암세포의 정보를 Killer세포 (세포상해성 T세포)로 전달 면역 기능을 발휘
- 新 Macrophage의 효율적인 활성화가 암 면역 치료의 길

독립 행정 법인 이화학 연구소 (Noyori Ryoji 이사장)은 암 사세포(死細胞)를 탐식해, 암 면역을 활성화하는 새로운 macrophage를 발견했다. 이것은 이화학연구소 면역 알레르기 과학종합연구센터 (Taniguchi Masaru 센터장) 자연면역연구팀 Tanaka Masato 팀 리더, Asano Kenichi 연구원들에 의한 연구 성과이다.


암세포는 몸의 면역감시를 빠져나가서, 면역계의 공격을 받지 않고 증식해 간다. 그러나, 방사선 조사(照射) 등에 의해 암세포를 죽이면 죽은 암세포를 면역계가 인식하고 암에 대한 면역이 활성화되는 경우가 있는 것이 알려지며, 이 현상을 이용한 치료가 응용되고 있다. 지금까지 이 암 면역을 유도하는 구체적인 메커니즘은 밝혀지지 않은 상태였다.


macrophage는 죽은 세포를 먹고 처리하는 면역세포이다. 지금까지의 연구에서 macrophage의 역할은 몸에 침입한 이물(異物)과 자기 사세포(死細胞)의 청소 뿐인 듯이 파악되어 있었으나, 최근 먹었던 사세포(死細胞)를 유효하게 활용하여 다종다양(多種多樣)한 면역반응을 제어하는 것을 알게 되었다.
연구팀은 마우스를 이용한 실험에서 암의 사세포(死細胞)를 먹으면, 암 면역을 활성화하는 macrophage의 일종(CD169 양성 macrophage)를 발견했다. 이 macrophage는 림프절 입구에서 기다리다, 림프류를 타고 온 암의 사세포(死細胞)를 먹어 버리는 문지기와 같은 기능을 한다.
또한, 이 문지기와 같은 macrophage의 일부(CD169 양성 CD11c 양성 macrophage)는 암세포를 직접 공격하는 Killer세포(세포상해성 T세포)에게 먹었던 암세포의 정보를 전달하고, 암세포를 죽이도록 지령을 내리는 중요한 역할을 가지는 것을 알 수 있었다.


향후, 이 Macrophage를 효율적으로 활성화함에 따라, 암 면역을 유도하는 새로운 치료로 연결될 가능성이 있다.


본 연구성과는 미국의 과학잡지「Immunity」(1월 27일호)에 게재된다.

1. 배경


암 세포는 신체의 면역 감시를 빠져 나가는 다양한 구조를 가지고 있어, 면역계에 인식되지 않을 뿐만 아니라, 공격도 받지 않고 증식하고 있다. 그러나, 방사선이나 화학 요법 등에 의해서 암 세포를 죽이면, 죽은 암세포를 면역계가 인식하고 암에 대한 면역이 활성화하는 경우가 있는(암 면역) 것으로 알려져 있다.

이 암 면역에서는 macrophage 등 식세포가 암의 사세포(死細胞)를 캡처, 사세포(死細胞)에 포함된 암 항원을 제시하고, 임파선에 있는 암 세포를 죽이는 Killer세포(세포상해성 T세포)를 활성화한다. 최근에는 이 문제를 이용한 치료법이 응용되고 있지만, 암 면역이 유도되는 자세한 메커니즘은 알 수없는 상태였다.


연구팀은「어떻게 해서 식세포는 죽은 암 세포를 인식해서 받아들이는 것인가?」, 「어느 식세포가 어떻게 해서 임파선에 있는 killer세포에 암 항원의 정보를 제시하고, 암 세포를 죽이도록 지령하는 것인가?」의 2가지에 주목했다.


식세포가 암 세포 죽음을 인식하고 캡처하는 방법에는 2 가지 가능성이 있다고 생각했다.
1번째는 암세포가 살해되면, 식세포가 그 자리에서 암 세포 죽음을 인식해서 먹고, 임파선에 가져가는 방법이다. 이 경우 수지상 세포라는 이동성 식세포가 관여하는 것으로 생각된다. 수지상 세포는 신체에 침입한 이물질을 지속적으로 모니터링하고, 이물질이 감지되면 먹고 포착, 임파선으로 이동하여 면역 응답을 유도하는 면역 감시의 중심적인 역할을 담당하는 세포이다.

2번째는 죽은 세포가 임파선으로 흘러가고, 임파선에 있는 식세포가 인식하여 포착하는 방법이다. 이 경우, macrophage라는 탐식 세포가 관여하고 있을 가능성이 있다. macrophage는 죽은 세포를 먹고 처리하는 면역 세포이다. 지금까지의 연구에서 이 macrophage의 역할은 몸에 침입한 이물질이나 자신의 사세포(死細胞)를 청소하는 것으로만 생각하고 있었는데, 최근 다양한 종류의 macrophage가 다종다양(多種多樣)한 면역반응을 제어하는 것을 알게 되었다.

연구팀은 이 수지상 세포와 macrophage에 초점을 맞추어 암 면역을 유도하는 구조의 해명에 임했다.

2. 연구 방법과 성과

먼저, 암 사세포(死細胞)를 사용하여 암 면역을 유도하는 마우스를 제작했다. 구체적으로는, 방사선 조사에 의해 죽인 암 사세포(死細胞)를 마우스의 피하에 주사한 후, 이 마우스에 살아 있는 암을 심어 암 크기의 변화를 조사했다. 그 결과, 미리 암 사세포(死細胞)를 투여한 쥐는 투여하지 않은 쥐에 비해 암 발육이 억제되었다. 즉 암 면역이 유도되는 것을 확인할 수있었다(그림 1).


이 마우스를 사용하여 첫째로, 이동성 수지상 세포의 관여에 대해서 조사했다. 피부에서 임파선로 이동해 오는 수지상 세포의 수는 암 사세포(死細胞)를 주입해도 변화하지 않았다. 또, 암 사세포(死細胞) 단편(斷片)은 며칠 걸려 임파선으로 이동해 오는 수지상 세포보다 훨씬 빨리, 접종 후 3시간 정도에 부근의 임파선에 머무르기 시작했다. 또한, 임파선에 존재하는 수지상 세포를 분석한 결과, 암 사세포(死細胞)를 탐식하고 있는 수지상 세포는 5% 정도로 매우 적다는 것을 알았다. 이상의 결과에서 수지상 세포는 암 면역에 별로 관련하지 않는 것을 알았다.


다음 macrophage의 관여에 대해서 조사했습니다. 임파선 macrophage(CD169 양성 macrophage)는 임파선 표면 근처인, 임파액이 흘러 들어가는 장소(임파동)에 경미하게 존재하고 있다. 그러나, 그 역할은 중요해, 임파선 입구에서 이물질을 기다리고, 임파류를 타고 온 사세포(死細胞)를 먹어 버리는 이른바 문지기와 같은 역할을 하고 있다. 암 사세포(死細胞)를 피하 주사한 후, 주사 부위의 임파선을 살펴보면, CD169 양성 macrophage의 27%가 암 사세포(死細胞)를 포착하고 있었다(그림 2).


그래서, CD169 양성 macrophage 역할을 확인하기 위해, 유도적으로 CD169 양성 macrophage를 상실시킨 유전자 변형 마우스 (CD169 - DTR 마우스)를 제작했다.
CD169 - DTR 마우스의 CD169 양성 macrophage에는 사람의 디프테리아 독소 수용체가 발현하고 있기 때문에, 이 마우스에 디프테리아 독소를 투여하면, CD169 양성 macrophage가 일시적으로 상실돼 버린다. 이 마우스로 CD169 양성 macrophage를 상실시키면, 암 사세포(死細胞)를 가져올 수 없으며, 암 면역이 유도되지 않는다는 것을 알았다(그림 3).


또한, 암 사세포(死細胞)를 수중에 넣은 CD169 양성 macrophage에 대해서, 암 항원을 세포 표면에 제시하고 있는지의 여부를 조사했다. 그 결과, CD169 양성 macrophage의 일부 세포(CD169 양성 CD11c 양성 macrophage)가 효율적으로 암 항원을 제시하고, Killer세포를 활성화하는 것이 판명되었다.


이러한 일에서, CD169 양성 macrophage는 암 사세포(死細胞)를 탐식하고 항원을 제시해, 암 면역을 유도하는 중요한 역할을 하게 됨을 알게 되었다(그림 4).


3. 향후 예상

지금까지 사세포(死細胞)를 청소하는 쓰레기 처리계로 파악되었던 macrophage였지만, 최근 macrophage에는 다양한 종류가 있고, 다종다양(多種多様)한 면역 반응을 제어하는 것이 알려지고 있다. 이번 연구팀은 임파동이라는 임파선의 특수한 부위에 존재하는 경미한 macrophage가 의외로 암 면역에 중요한 역할을 완수한다는 것을 명확히 밝혔다.


지금까지 암 면역은 수지상 세포가 중요하지 않을까 추측되어 왔다.
암 사세포(死細胞)를 탐식하여 암 면역을 유도하는 새로운 macrophage를 발견한 이번 성과는 암 면역 메커니즘을 분명히 하는데 매우 중요하다. 향후, 이 macrophage를 효율적으로 활성화하여 암 면역을 유도하는 새로운 치료로 이어질 것으로 기대한다.


그림 1 암 사세포(死細胞)를 이용한 암 면역 유도 실험방법 및 결과

방사선을 조사하여 죽인 암 죽은 세포를 피하 주사 해 둔다. 아무 것도 투여하지 않은 마우스에 살아있는 암세포를 이식하면 암이 커지고 마우스는 죽어 버리지만, 미리 암 사세포(死細胞)를 투여 해 놓은 마우스는 암의 성장을 완전히 억제할 수있다. 즉, 암 사세포(死細胞)는 암 면역을 활성화하는 백신으로 사용할 수 있음을 보여주고 있다.



그림 2 암 사세포(死細胞)를 먹는 macrophage

암 사세포(死細胞)를 붉게 염색하여 마우스에 피하 주사했다. 다음 날, 주사 부위 근처의 임파선을 가지고 현미경으로 관찰한 결과, 암 사세포(死細胞)는 CD169 양성 macrophage에 의해 포착되고 있는 것으로 나타났다 (흰색 화살표).


그림 3 CD169 양성 macrophage에 의한 암 면역 강화

암 사세포(死細胞)를 피하 주사하게 되면, 향후 암 성장의 억제(흰색)를 (그림1 참조), CD169 양성 macrophage가 결손된 마우스에서는 암 사세포(死細胞)를 주사해도 억제 효과가 발휘되지 않았다 (빨강). 즉, CD169 양성 macrophage는 암 사세포(死細胞)를 포착하여, 암 면역을 잘 강화하고 있는 것으로 밝혀졌다.

그림 4 암세포의 사망과 암 면역

항암제를 투여하거나 방사선을 조사하면, 암의 손상으로 한 번에 대량의 암 사세포(死細胞)가 생긴다.

이 암 사세포(死細胞)는 근처의 임파선으로 흘러 CD169 양성 macrophage에 포착된다.

암 사세포(死細胞)를 포착한 macrophage는 Killer세포를 활성화하여 암 면역을 강화한다.

원문: http://www.riken.jp/r-world/research/results/2011/110106/index.html

참조: http://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(10)00490-5

<출처>이화학연구소(日), 2011. 1. 6

Posted by TopARA
,